Kangoo.plSzukamy produktów wśród ponad 10 mln ofert sklepów internetowych

W ramach przeglądu literaturowego przedstawiono budowę, mechanizmdziałania i inhibitory enzymu roślinnego - amoniakoliazy fenyloalaniny.Podstawową część pracy stanowią badania własne, obejmująceprojektowanie i opracowanie metod syntezy inhibitorów oraz substratówtego enzymu. Otrzymano siedemdziesiąt trzy analogi fenyloalaniny,fenyloglicyny i kwasu (E)-cynamonowego. Związki te odznaczały się dużąróżnorodnością pod względem rodzaju grup funkcyjnych oraz strukturyszkieletu węglowego. Najliczniejszą wśród nich grupę stanowiły kwasyfosfonowe. Otrzymane związki zbadano jako potencjalne inhibitory lubsubstraty amoniakoliazy fenyloalaniny oraz jako inhibitory biosyntezyantocyjanin. Dwa z nich - kwas 2-aminoindano -2-fosfonowy oraz kwas(+)-1-amino-3',4'-dichlorobenzylofosfonowy - okazały się bardzosilnymi inhibitorami zarówno amoniakoliazy fenyloalaniny, jak ibiosyntezy antocyjanin. Pierwszy z tych związków, kwas2-aminoindano-2-fosfonowy, jest obecnie powszechnie używanym wlaboratoriach inhibitorem in vivo amoniakoliazy fenyloalaniny. Pochodnekwasu 1-aminobenzylofosfonowego zawierające w pierścieniu różnepodstawniki otrzymano w reakcji amidoalkilowania trójwartościowychzwiązków fosforu lub hydrofosfonylowania podstawionychN-benzylidenodifenylometyloamin. Metoda hydrofosfonylowania wydaje sięwygodniejszą drogą syntezy, chociaż efekty eteryczne mogą stanowićczynnik ograniczający jej zastosowanie. Wartości stałych inhibicji (K;)dla całej serii podstawionych w pierścieniu benzenowym pochodnych kwasu1-amino benzylofosfonowego pozwalają przypuszczać, że wielkośćhydrofobowej kieszeni substratu w cząsteczce amoniakoliazyfenyloalaniny jest ograniczona. Badając analogi kwasu (?)-2-aminooksy -3-fenylopropionowego, wysunięto hipotezę, że silne właściwościinhibitorowe związku macierzystego są związane z możliwością utworzeniadodatkowego wiązania wodorowego między parą elektronową atomu tlenugrupy aminooksylowej a enzymem. Opracowano modyfikację literaturowejmetody syntezy analogów kwasu (E)-cynamonowego zawierających grupęfosfonawą z alkenów i pentachlorku fosforu, która pozwala skrócić ichsyntezę o jeden etap. Znaleziono błąd w opublikowanej metodzie syntezykwasu 2-fenyloetynylofosfonowego - produktem tej reakcji jest kwas2-fenylo-2-oksoetylofosfonowy. Żaden spośród badanych analogów kwasu(E)-cynamonowego nie okazał się silnym inhibitorem. Wiele podstawionychpochodnych kwasu (E)-cynamonowego jest natomiast substratami wbiosyntezie in vitro podstawionych pochodnych (S)-fenyloalaniny. Wynikiobliczeń teoretycznych sposobu wiązania kwasu2-aminoindano-2-fosfonowego do modelu amoniakoliazy fenyloalaninywskazują, że bardziej uprzywilejowany jest konformer z pseudoaksjalnągrupą fosfonową. Badania kwasu 2-aminoindano-2-fosfonowego w cielestałym, w roztworze i obliczenia dla cząsteczki izolowanej wskazująnatomiast, że preferowana jest konformacja z grupą fosfonową w pozycjipseudoekwatorialnej. Inhibitor podczas przejścia z roztworu do miejscaaktywnego enzymu musi zatem zmienić konformację z pseudoekwatorialnejna pseudoaksjalną. Otrzymane wyniki obliczeń są zgodne z wynikami badańeksperymentalnych. Można przypuszczać, że z powodu zmiany konformacjicząsteczki kwas 2-aminoindano-2-fosfonowy jest inhibitoremwolnowiążącym. Spis treści: Wykaz używanych skrótów 1. Cel pracy 2. Przegląd literatury 2.1. Wprowadzenie 2.2. Budowa amoniakoliazy fenyloalaniny 2.3. Mechanizm reakcji katalizowanej przez amoniakoliazę fenyloalaniny 2.4. Inhibitory amoniakoliazy fenyloalaniny 3. Badania własne 3.1. Synteza analogów fenyloalaniny 3.1.1. Analogi kwasu (?)-2-aminooksy-3-fenylopropionowego 3.1.2. Konformacyjnie sztywne analogi kwasu (R)-1-amino-2-fenyloetylofosfonowego 3.1.3. Inne analogi 3.2. Synteza analogów fenyloglicyny 3.3. Synteza analogów kwasu (E)-cynamonowego 3.4. Właściwości otrzymanych związków 3.4.1. Właściwości biologiczne 3.4.2. Właściwości fizykochemiczne kwasu 2-aminoindano-2-fosfonowego 3.4.3. Modelowanie oddziaływania między amoniakoliazą fenyloalaniny a kwasem 2-aminoindano-2-fosfonowym 4. Część eksperymentalna 4.1. Synteza kwasu (?)-1-aminobenzocyklobutano-l-fosfonowego 4.2. Właściwości fizykochemiczne analogów kwasu (E)-cynamonowego 5. Podsumowanie Literatura Publikacje autora zawierające rezultaty badań, które posłużyły do napisania niniejszej monografii Research on the syntheses and properties of inhibitors and substrates of phenylalanine ammonia-lyase